扩大细胞和基因治疗内外制造能力 Kite等正寻求建厂或

发布时间:2021-03-15 16:21:35
扩大细胞和基因治疗内外制造能力 Kite等正寻求建厂或与CDMO达成合作

随着美国和欧洲监管部门最近批准细胞和基因疗法的上市,以及一系列细胞和基因疗法正在向监管审查迈进,人们越来越关注这些复杂的生物疗法的商业生产环节。

细胞治疗或基因治疗的工作流程彼此不同,也不同于治疗性抗体的工作流程,因此生产设施的设计和布局必须考虑这些工作流程。

细胞和基因治疗的瓶颈

事实上,美国FDA生物制品评估与研究中心(CBER)的负责人Peter Marks在6月初接受BioPharma Dive采访时表示,他对基因治疗的未来最关心的是,生产规模能否扩大到与科学进步相匹配的程度。

一直以来,制造都是细胞和基因治疗公司面临的最大挑战之一。

诺华最初布局这个创新领域时,就遇到了制造方面的困难。它推出了开创性CAR-T细胞疗法Kymriah用于治疗急性淋巴细胞白血病。然而,真实世界的产品并不总是符合FDA要求的细胞变异(cell variability)标签上的规格。该公司希望说服FDA改变该药物的标签,使之更符合其在临床环境中看到的规范,以便能提供给更多的患者。总之,生产问题已经减缓了Kymriah的商业化进程。

另一家明星公司——Bluebird bio的制造之路有自己的曲折。

今年6月,Bluebird的首个基因疗法Zynteglo(LentiGlobin)被欧盟委员会(EC)有条件批准,用于治疗12岁及以上的非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血(TDT)患者,他们需要定期输血来治疗疾病并且没有匹配的干细胞移植供体。

但随后,该公司表示,欧洲药品管理局(EMA)已要求修改最终的药品规格和制造参数。因此,这延迟了Zynteglo的推出,并将取消在19财年至20年初的所有销售,要到2020年才会推出这一疗法。

在当前背景下,一些具备相关制造能力的CMO/CDMO公司成为了市场上的香饽饽。据赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific)制药服务主管说,约65%的基因治疗制造总支出是外包的。不断增长的市场是Thermo Fisher今年决定以17亿美元收购病毒载体制造商Brammer Bio的一个重要因素。(2019年上半年出现了几起细胞和基因治疗制造领域的大手笔并购,如下图的灰色字体部分。)

复盘:近期细胞和基因治疗制造要闻

新加坡麻省理工学院启动了数百万美元的计划

为应对细胞疗法的制造挑战,新加坡麻省理工学院的研究型企业SMART于7月15日推出了一个新的研究小组——制造个性化医疗的关键分析(CAMP),旨在克服改变生命的细胞疗法中的科学和技术挑战。作为新加坡国家细胞制造计划的一部分,CAMP专注于生产用于细胞治疗的活细胞的方法,赚钱

该计划将由美国国家研究基金会(National Research Foundation)资助,与美国科学、技术和研究署(A*Star)合作,每年将获得1000万美元,用于维持其研究项目。来自国内外的35位科学家将致力于三个旗舰研究项目,以加快新加坡的细胞制造过程。

该项目联合负责人Krystyn Van Vliet教授表示,由于时间对许多患者来说至关重要,Smart Camp正在创造一种技术,它将打破研究过程中的瓶颈,加速细胞治疗产品的商业化。

其中一个挑战是确定细胞的质量。目前,为了测量细胞的质量和鉴定蛋白质,细胞样本必须被分解和破坏。“我们不能再用这些细胞来治疗了,培育一批新的细胞需要时间,而病人没有那么多时间,”Van Vliet教授补充说。

Smart Camp的一些科学家正在使用光学、高科技显微镜和微流体学来创造创新,能够在不破坏细胞的情况下测量细胞质量。它还将加快质量检查过程。Van Vliet教授表示,由于采用了更多的自动化技术,开发此类创新可能会降低细胞制造成本。

该计划的一些研究人员正在研究六项以上的新技术,以加快测试细胞治疗产品安全性和满足监管问题所需的时间。目前,需要一个星期到一个月的时间来发现细胞产品是否有任何污染物或副作用,当使用在病人身上。研究人员希望将时间缩短到两天。

Kite建立病毒载体新工厂

7月16日,吉利德专注于细胞治疗的子公司Kite Pharma宣布,计划建立一家新工厂以开发和制造用于Yescarta等细胞疗法生产的病毒载体。该设施将占地6.7万平方英尺,位于美国加利福尼亚州的欧欣赛德(Oceanside),吉利德现有的生物制剂基地内。

作为被吉利德以120亿美元收购、并成功将CAR-T疗法推向商业化的药企,Kite在其制造方面也下足了苦工,将足迹扩大到更多国家和地区。

2018年5月,Kite表示,它在荷兰租赁了一个11.7万平方英尺的设备,旨在为欧洲市场设计细胞疗法。

2019年4月,该公司宣布正在美国马里兰州建造一个27.9万平方英尺的制造工厂。同时,公司表示,该制造工厂将雇用400至800名工作人员,旨在扩大针对下一代肿瘤疗法的制造能力,包括Yescarta及其有前景的TCR疗法。

Kite正打算在今年晚些时候向FDA提交另一款自体CD19 CAR-T疗法KTE-X19的上市申请,用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者。随着另一个商业前景的出现,吉利德和Kite现在正在确保他们有足够的制造能力。

“病毒载体是细胞治疗生产的关键组成部分之一,然而,该行业目前的开发和制造能力尚未广泛建立,供应有限,”Kite技术运营执行副总裁Tim Moore在7月16日的一份声明中说。“通过我们自己的病毒载体设施,我们将能够推进病毒载体的开发和供应,从而加快目前CAR-T和未来管线疗法的工艺开发,同时继续与外部供应商合作。”

Passage Bio合作开发新的cGMP套件

Passage Bio致力于开发腺相关病毒(AAV)基因疗法,用于治疗罕见的单基因中枢神经系统疾病。7月10日,该公司宣布已与Catalent Biologics旗下Paragon Gene Therapy达成合作协议,以开发位于马里兰州巴尔的摩附近的工厂专用制造套件。

新的cGMP套件将根据全球监管指南构建,并能够从临床到商业供应支持Passage Bio。该套件预计将于2020年下半年投入运营。

“我们了解制造是成功的基因治疗计划的关键部分,并通过与Paragon Gene Therapy的新战略合作关系确保我们自己的专用制造套件,这是Passage Bio商业计划的一个关键方面。我们期待很快建成这个设施。”Passage Bio的联合创始人兼临时首席执行官Stephen Squinto说。

今年2月,Passage Bio首次亮相,就获得了奥博资本(OrbiMed Advisors)领投的1.15亿美元A轮融资。基因治疗先驱James Wilson是创始人之一。

诺华旗下AveXis达成长期战略协议

7月16日,Catalent公司表示已与诺华旗下AveXis签署了一项长期战略协议,涵盖脊髓性肌萎缩症(SMA)的基因治疗Zolgensma®(onasemnogene abeparvovec-xioi)的开发和制造,以及AveXis管线中其他病毒疗法的临床供应提供工艺开发。

根据协议,AveXis将在Catalent公司子公司Paragon Gene Therapy位于巴尔的摩-华盛顿国际机场附近的新的、最先进的商业制造中心拥有专用的制造空间。这是一个占地15.1万平方英尺的前仓库,Paragon将其转变为4月开业的合同开发和生产基地。

AveXis负责技术运营的高级副总裁Andy Stober在一份声明中表示:“在迅速扩大产品产量的同时,我们很高兴通过这次合作增加了额外的制造能力和技术专长。我们期待着与Catalent合作,继续为SMA群体服务。”

Catalent表示,随着AveXis准备启动基因治疗,该公司的额外产能以及对其AAV基因疗法的开发、制造和过程表征专业知识的获取,将使AveXis能够确保Zolgensma的稳定和持续供应。“这次合作使我们能够利用我们最新的GMP商业生产设施和AAV开发和扩大专业知识,支持AveXis从早期开发阶段到这一关键的推出,”Catalent的基因治疗总裁Pete Buzy补充说。

与Paragon的合作反映出AveXis希望超越内部产能,满足与Zolgensma相关的制造需求。

到目前为止,AveXis已经在美国建立了四个生产基地,其中包括阿斯利康公司位于朗蒙特的前高级生物制剂治疗生产基地,AveXis于今年4月同意收购该基地。另外三个工厂包括该公司总部所在的伊利诺伊州班诺克本(Bannockburn)的一家制造工厂;该公司于2018年开始在北卡罗来纳州达勒姆建造一座工厂,并于今年2月表示将进行扩建,到2020年投入运营时将创造400个就业岗位;以及正在扩大产品开发能力的圣地亚哥工厂。

病毒载体的制造同样是国内细胞和基因治疗公司面临的最大挑战之一,随着国内细胞及基因治疗法规的日益完善,GMP质粒、病毒载体的CDMO企业也逐渐兴起,其中宜明细胞就是代表性的CDMO企业之一。

该公司的核心团队拥有多年欧美GMP产品研发生产背景以及病毒载体研发生产经验,技术总裁孙秀莲表示:“从2016年起,我们逐步将美国先进的GMP病毒载体制备工艺引入国内,随着近期我们全新C+A级GMP厂房的投入使用,将解决目前国内细胞治疗及基因治疗企业所面临的病毒载体的制造难题,进一步推动国内细胞及基因治疗产业的发展。”

宜明细胞全新GMP厂房在设计理念和硬件设施上均处于行业领先,面积2500m2,C+A洁净标准;细胞离心、培养,生产高度集成,绝对A级环境生产。

除了解决生产工艺及GMP厂房的难题以外,宜明细胞还邀请了来自CFDA高研院、中国医药教育协会、著名药企等专业人才组建质量体系建设团队,与先进的生产工艺相结合,打造符合药品管理规范的质量管理体系。

宜明细胞总裁李琦琛表示,截止目前,位于济南的GMP病毒载体CDMO平台已经开始提供代工服务,多个GMP病毒载体订单正在有序的生产,为了进一步解决国内GMP病毒载体的产能问题,公司预计在2020年初,陆续启动青岛、重庆、广州等多个GMP病毒载体制备基地,全力推动国内细胞及基因治疗向前发展。

结语

当下,细胞和基因疗法的商业化已成为现实,对物流、技术和制造设施的设计进行更深入的考虑将有助于该领域发展。不管是拓展内部产能,还是与合同制造商合作,许多细胞和基因治疗公司正迫切完善制造环节,确保供应链的稳定。这也是商业化进程的必经之路。

参考